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FX-322 & FX-345 丨 治疗听力损失的新方法?
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https://www.youtube.com/watch?v=bV4js_9GUwc 生物技术公司 Frequency Therapeutics 扩大了他们的药物管线,包括一种名为 FX-345 的用于毛细胞再生的新候选药物,该药物旨在深入耳蜗,刺激内外层毛细胞的再生。 Part 1:BV1uz411v7uF Part 2:BV1pA41177cm Part 3:BV1vh411D77D FX-345 是两种小分子的组合,包括一种更有效的 GSK3 抑制剂。FX-345 的研究性新药 (IND) 申请预计将于 2022 年第二季度提交。糖原合成酶激酶-3 (GSK-3) 是一种在进化上非常保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,普遍存在于哺乳动物细胞中,除最早发现的调控糖原合成酶(GS )的活性外,GSK-3还能作用于众多信号蛋白和转录因子,调节细胞的分化、增殖、存活和凋亡。糖原合成酶激酶-3 (GSK-3) 是一种在进化上非常保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,普遍存在于哺乳动物细胞中,除最早发现的调控糖原合成酶(GS )的活性外,GSK-3还能作用于众多信号蛋白和转录因子,调节细胞的分化、增殖、存活和凋亡。GSK-3最早在兔骨骼肌的分次提取物中被分离出来,主要有两种亚型,即GSK-3α和GSK-3β,二者在催化区域具有98%的同源性,于N-和C-末端略有不同。二者的结构相似但是功能不同,且具有一定的组织特异性。GSK-3作为一种丝/苏氨酸类蛋白激酶,其活性受自身磷酸化水平的影响,GSK-3α主要负反馈调节胰岛素介导的葡萄糖内稳态和糖原合成,而GSK-3β在胰岛素敏感组织中具有相关的调节功能。除去最早发现的调控糖原合成酶(GS) 的活性外,GSK-3还能作用于众多信号蛋白和转录因子,调节细胞的分化、增殖、存活和凋亡。 如上图所示,GSK3作为众多信号通路的下游调节开关,可调节细胞对WNT、生长因子、胰岛素、RTK、Hedgehog和GPCR 信号的反应。在癌症、神经退行性疾病、神经精神类疾病等多种重大疾病的研究中,选择GSK-3作为治疗靶点,也受到越来越多研究者的重视。CHIR-99021 (CT99021) HCl CHIR-99021的盐酸盐, 是GSK-3α/β抑制剂,IC50为10 nM/6.7 nM。 其对GSK-3的选择性比对Cdc2和ERK2高500倍以上。CHIR 98014 一种有效的GSK-3α/β抑制剂,无细胞试验中IC50为0.65 nM/0.58 nM。AZD2858 一种选择性的GSK-3抑制剂,IC50为68 nM,激活Wnt信号通路,增强大鼠的骨质。
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