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GLP-1重要奠基人,他们的发现拯救了数万糖尿病和肥胖患者
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2023年11月,诺和诺德公布2023年第三季度及年初至今业绩。其中重磅减肥产品司美格鲁肽同期销售额达到约145.47亿美元。而礼来也随着替尔泊肽的获批一举成为新的市值排名第一的药企。司美格鲁肽和替尔泊肽的有效成分为GLP-1类似物,而对GLP-1研究做出重要贡献的科学家包括Svetlana Mojsov、Joel Habener和Dan Drucker以及哥本哈根大学的Jens Juul Holst提出的(图片封面从左至右)。 Joel Habener在麻省总医院(MGH)建立了自己的实验室时,他选择了糖尿病,决定研究胰高血糖素的基因。他们发现,在哺乳动物研究中,他发现了前体激素蛋白在肠道细胞中被以不同于胰腺细胞的方式裁剪成几个多肽片段。其中两个片段是两种新激素,即 GLP-1 (胰高血糖素样肽 1) 和 GLP-2(胰高血糖素样肽 2)。虽然科研人员推测出了肠促胰素的存在,但在长达10年的时间里无人知晓它们是什么物质。70年代,人们找到第一个肠促胰素:葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。但GIP作为药物却令人失望,它在糖尿病患者身上对胰岛素水平几乎没有任何影响。GLP-1是第二个被发现的肠促胰素。就在哈本纳发现GLP-1作用的同时,丹麦的外科医生、生理学家詹斯·霍尔斯特 (Jens Juul Holst) 通过胃溃疡手术方面的工作也独立地发现了GLP-1是一种新的肠促胰素。霍尔斯特最终在人体血液中发现了一类他称之为肠高血糖素(enteroglucagon)分子。通过放射免疫分析,该类分子被确定来自于肠道细胞。 它们和来自于胰腺的胰高血糖素有关,却又有所不同。最主要的一种肠高血糖素就是GLP-1。 1984年,刚从医学院毕业4年的Daniel Drucker博士加入了哈本纳实验室,成为一名博士后研究员。他领导了哈本纳团队在 GLP-1 生物机理方面的工作,阐明胰高血糖素前体蛋白的加工过程以及 GLP-1 对胰腺β细胞作用的生物学原理。德鲁克、哈本纳和霍尔斯特的工作进一步表明,当人体摄入食物时,GLP-1 会从肠道L细胞释放到血液中,从而增加胰岛素的释放并抑制胰高血糖素。Mojsov1972年从南斯拉夫来到美国,在洛克菲勒大学攻读博士学位。在读博士期间,她创立了合成胰高血糖素的方法。Habener实验室在Mojsov实验室两层楼下。1984年的夏天,刚刚加入Habener实验室的Drucker到Mojsov,讨论合作事宜。1986年,Mojsov和Habener实验室合作产生的第一篇论文在生物化学期刊上发表。论文的数据部分证明了Mojsov的假说——GLP-1-(7-37)只在大鼠的小肠细胞里表达。这项研究中用抗体在大鼠体内检测、定位GLP-1-(7-37)的工作基本是由Mojsov一个人完成的。这篇论文被认为是GLP-1领域的一个里程碑,Mojsov是第一作者,Habener是通讯作者。 后来诺和诺德科学家克努森读到了Habene他们于1992年发表的那篇GLP-1用于糖尿病患者后,她兴致勃勃地向汤姆森推荐GLP-1。但是GLP-1立项容易推进难。GLP-1的成药性差,已经尽人皆知。没过多久,公司里对该项目感兴趣的就只剩下克努森一个人。于是汤姆森就让克努森担任GLP-1项目的负责人。诺和诺德从MGH手里购买了这些专利的开发权。经过重重困难,2010年,诺和诺德的第一款GLP-1药物利拉鲁肽 (liraglutide) 在美国被批准上市。 GLP-1从发现到应用,在这40年间从蹒跚起步的丑小鸭长成展翼九霄的白天鹅。当年为之奋斗、为之煎熬的人可能怎么也不会想到,GLP-1药会成为席卷世界的风暴。
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