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2023-12-05文献汇报（余海东）
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原文链接： DOI: 10.1016/j.cell.2023.05.041 简介：蛋白质功能的阐明及其在生物工程中的开发极大地为生命科学提供了发展。蛋白质挖掘工作通常依赖于氨基酸序列，而不是蛋白质结构。这里描述了使用AlphaFold2根据预测的结构相似性来预测并随后聚类整个蛋白家族。作者选择了脱氨酶蛋白来分析和鉴定了许多以前未知的性质。作者惊讶地发现，ddda样分支中的大多数蛋白质并不是双链DNA脱氨酶。他们设计了最小的单链特异性胞苷脱氨酶，使高效的胞嘧啶碱基编辑器（CBE）能够被包装成一个单一的腺相关病毒（AAV）。重要的是，从这个分支中分析了一种脱氨酶，它在大豆植株中编辑稳定，这是以前CBE无法获得的。这些发现的脱氨酶，基于人工智能辅助的结构预测，极大地扩大了碱基编辑器在治疗和农业应用中的效用。 1.背景介绍 蛋白质的发现和工程设计极大地改变了生命科学。仅基于序列信息的传统酶挖掘，在蛋白质功能的分类和预测和进化轨迹方面非常有效。然而，一维（1D）信息，无论是以核心氨基酸的形式、特定的基序、整体氨基酸序列的身份，还是隐藏的马尔科夫模型（HMMs），都不能完全阐明蛋白质的功能特征。事实上，蛋白质的三维（3D）结构会决定蛋白质的功能。因此，了解蛋白质结构将在蛋白质挖掘和聚类分类过程中为蛋白质功能提供可靠和合理的见解。脱氨酶样蛋白具有非常广泛的生物作用。为了更好地区分和发现具有不同功能的脱氨酶，本文使用AlphaFold2来预测脱氨酶的结构。然后进行结构比较从而生成脱氨酶蛋白的分类树，可以更好地重新预测不同类型的胞苷脱氨酶。使用alphafold2预测的结构，能够比使用一维氨基酸序列更有效地将蛋白质分类为不同的分支。 2.通过蛋白质结构聚类和发现新的胞苷脱氨酶 本文的假设基于蛋白质的三维结构最终决定了其功能，对已知或预测的蛋白质结构的比较和聚类可能是将脱氨酶分类为功能分支的有效方法。因此，作者结合AI辅助的蛋白质结构预测、结构比对和聚类来生成脱氨酶之间的蛋白质分类关系（图1A）。作者从InterPro数据库中选择了238条注释为具有脱氨酶结构域的蛋白序列，并从c-Jun激活结构域结合蛋白（JAB）结构域家族中选择了4条远端外群候选蛋白序列。具体来说，作者从16个脱氨酶家族中随机选择了至少具有100个氨基酸的15个候选蛋白，并使用AlphaFold2来预测它们的蛋白质结构。作者对所有候选蛋白进行了多重结构比对（MSTAs），并基于MSTA结果，生成了反映蛋白质之间整体结构相关性的候选相似性矩阵。然后，作者使用具有算术均值（UPGMA）的非加权对组方法，将这些相似性矩阵组织成一个结构树状图（图1B）。树状图将238个蛋白质聚为20个独特的结构分支，每个分支内的脱氨酶都有不同的保守的蛋白质结构域（图1C和1D）。 即使不使用上下文信息，如保守的基因邻域和结构域结构，也可以生成准确的蛋白质聚类分类。当使用基于结构的层次聚类时，不同的分支反映了独特的结构，这意味着不同的催化功能和性质（图1D）。有趣的是，基于结构的聚类方法比传统的基于一维氨基酸序列的聚类方法在功能相似性排序方面更加稳健和有效。如腺苷脱氨酶（A_deamin，InterPro数据库中的PF02137）-参与嘌呤代谢的酶，在使用基于氨基酸序列的聚类方法时被分成不同的分支，但基于结构的聚类方法都将其分组为一个单一的A_deamin分支（图1B、1C和S1B）。此外，在使用基于结构的聚类时，4个脱氨酶家族（脱氧胞苷酸单磷酸[dCMP]、MafB19、LmjF365940和APOBEC，由InterPro注释）分别被分为两个独立的分支（图1C和1D）。蛋白质结构的比较表明，这四个脱氨酶家族的两个分支都有相当不同的结构，这与它们的InterPro命名和基于序列的分类可能表明的相反（图1D和S1D-S1H）。综上所述，AI辅助的三维蛋白质结构提供了可靠的聚类结果，并且只需要用户的一个氨基酸序列，是生成蛋白质关系的一种方便、有效的策略。
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