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蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)之一:突破不可成药靶点
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人类蛋白质组包含大约20000种蛋白质,约80%被认为是“undruggable”的不可成药靶点。主要原因如下:1)传统占位驱动药理学难以靶向非酶蛋白,例如转录因子。2)结合“口袋”平滑,小分子难以稳定结合,例如KRAS。3)通过蛋白-蛋白相互作用(PPI)发挥活性的蛋白结合位点通常较大或无规则。同时,已成药靶点易产生耐药突变,如EGFR-TKI等多种激酶抑制剂。小分子降解剂的发展,尤其是蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs),使得靶向不可成药的蛋白靶点或耐药突变靶点成为可能。
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