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文献汇报-2024-01-28(宋林轩)
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原文链接: https://doi.org/10.1073/pnas.2218959120 转录因子(TFs)控制着许多与人类疾病直接相关的基因。然而,在完整细胞内开发针对转录因子的特异性试剂具有挑战性,因为这些蛋白质存在高度紊乱区域。细胞内抗体为探测蛋白质功能和验证治疗靶点提供了机会。在这里,我们描述了针对 BCL11A 的特异性纳米抗体的优化,BCL11A 是治疗血红蛋白疾病的有效靶点。我们从合成的酵母表面展示文库中获得了针对BCL11A中由锌指4至6(ZF456)组成的区域的第一代纳米抗体,并采用了易错诱变、结构测定和分子建模来增强结合亲和力。改造后的纳米抗体能识别 ZF6,并在红细胞中介导 BCL11A 蛋白的靶向蛋白降解(TPD),从而导致预期的胎儿血红蛋白(HbF)表达的重新激活。进化的纳米抗体将 BCL11A 与其近似的 BCL11B 区分开来,后者具有相同的 DNA 结合特异性。鉴于纳米抗体易于操作且具有精湛的特异性,纳米抗体介导的TFs TPD应适用于剖析TFs和基因靶标的调控关系以及验证相关蛋白质的治疗潜力。
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