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CAR-T治疗之三:嵌合抗原受体(CARs)的分类和迭代
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嵌合抗原受体(CAR)根据其胞内共刺激结构域可分为五代,但上市的CAR-T细胞疗法普遍为第二代CAR-T。第一代仅由胞外结构域、跨膜结构域和胞内信号转导结构域组成,但由于缺少共刺激信号的刺激,无杀伤功能或杀伤功能较弱,体内存活时间短。第二代CAR-T具有1个独特的4-1BB或CD28或OX40分子共刺激结构域,增强了来自TCR-CD3复合物的“信号一”,T细胞增殖能力和杀伤毒性提升。但研究发现CD28作为共刺激分子时,T细胞杀伤作用强但持续时间短;而4-1BB作为共刺激分子时,持续时间长但杀伤能力有限。目前临床普遍使用第二代CAR-T细胞,并已显示出较好的临床疗效。 第三代CAR-T包含两个或更多个共刺激结构域的分子,有望进一步提升基因工程T淋巴细胞的活性和效力。但一些研究发现,第三代CAR-T细胞的临床表现并未优于第二代CAR-T细胞,甚至劣于第二代CAR-T细胞。第四代CAR-T在第二代的基础上增加表达特定的细胞因子(IL-12、IL-2等),也称为“TRUCK”细胞,可在激活时分泌相应的细胞因子。IL-12是在局部肿瘤病变中吸引先天免疫细胞(巨噬细胞和NK细胞)的重要策略,第四代CAR-T细胞分泌IL-12可吸引NK细胞和巨噬细胞浸润到肿瘤部位,进一步增强CAR-T细胞的有效性。第五代CAR-T细胞通过敲除内源性T细胞受体(TCR)和白细胞抗原Ⅰ类分子(HLA),既降低异体移植时的免疫排斥反应,也避免了异体T细胞对宿主器官的免疫攻击(GvHD)。
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